Après avoir remporté quelques succès en GP 125 dans la deuxième moitié des années 1950, Ducati est rattrapé par la crise et arrête officiellement ses investissements en GP fin 1959, comme Moto Guzzi et Mondial deux ans auparavant. C'est sans compter sur Stan Hailwood, le père de Mike. Toujours à la recherche de motos performantes pour son fils, quel qu'en soit le prix, il demande à Ducati de lui construire un bicylindre pour disputer les GP 250. Dessinée par Fabio Taglioni, elle reprend les côtes de la 125 monocylindres et sa distribution par triple arbre à cames en tête. La puissance à la roue arrière de 37 chevaux laisse espérer une machine compétitive. La nouvelle Ducati 250 arrive en mars 1960, en même temps qu'une version 350, et Hailwood remporte à son guidon les deux premières courses auxquelles il participe en Angleterre. la suite est moins flamboyante. La 250 est trop lourde de 25 kg et le cadre, réalisé sur la base d'un dessin fourni par Stan Hailwood, induit des problèmes de tenue de route. Le meilleur résultat obtenu en championnat du monde est une quatrième place en Belgique. Le manque de développement de la part de l'usine se fait aussi cruellement sentir. Un nouveau cadre est présenté en GP d'Ulster en août 1960. Construit par Earles, il ne résout pas les soucis et c'est la dernière fois que Mike court avec la 250 en GP. La 350 n'a pas plus de succès et sera d'ailleurs très peu utilisée. Malgré sa puissance supérieure, elle est moins efficace qu'une AJS 7R. 

Les Ducati 250 et 350 bicylindres refont parler d'elles fin 1961 quand John Surtees, jeune retraité des GP moto depuis un an et futur champion de F1 décide de les acheter pour son écurie. Pour lui, les soucis de tenue de route sont dus au centre de gravité trop haut en raison du réservoir d'huile sous le moteur. Pour résoudre le problème, il fait appel à Ken Sprayson, spécialiste des cadres sur mesure chez Reynolds. Il demande à ce que le moteur soit abaissé au maximum et pour pouvoir le sortir, que les tubes inférieurs soient démontables. Sprayson va plus loin, en proposant un double berceau… sans tube inférieur droit. Deux tubes horizontaux transversaux à l'avant et l'arrière du bloc rigidifient l'ensemble. La fourche avant Reynolds est de type à roue poussée, comme celles utilisées par Geoff Duke sur ses Norton privées à la fin des années 50, et les freins sont des Oldani italiens. Avec ce nouveau cadre, la moto est moins haute de 102 mm. La "JSD" (John Surtees Ducati) est engagé au junior TT 1962 pour Phil Read, mais ne prend pas le départ. Elle est ensuite principalement exploitée par Norman Surtees, jeune frère de John, sur les circuits anglais pour le reste de l'année en version 250. Pour 1963, Surtees espère convaincre John Hartle d'intégrer son team, mais celui-ci signe pour la Scuderia Duke qui a acquis les anciennes Gilera 500 4 cylindres d'usine. À partir de ce moment, la carrière sur 4 roues de Surtees l'accapare de plus en plus, lui laissant moins de temps de s'occuper de son écurie et les Ducati 250 et 350 bicylindres sont remisées.  

Trop de sophistication n'est pas synonyme de succès et la Ducati 250 twin ne brilla guère en dépit de sa distribution desmodromique à triple ACT. Reportez-vous au Blog pour voir sa mécanique disséquée.